Identification and characterization of candidate genes in adult individuals with central nervous system involvement of unknown etiology.

Abstract

Introducción: Los desórdenes del sistema nervioso central (SNC) presentan una etiología heterogénea que incluye causas genéticas, adquiridas y multifactoriales, lo que dificulta su diagnóstico. La falta de reconocimiento de una causa genética en condiciones como discapacidad intelectual, epilepsia, alteraciones estructurales del SNC o la hipotonía central limita la posibilidad de establecer diagnósticos precisos, orientar el manejo clínico y ofrecer asesoramiento genético adecuado.

Se estima que entre el 17% y el 50% de los casos de discapacidad intelectual, entre el 30% y el 40% de las epilepsias, entre el 20% y el 50% de las alteraciones estructurales del SNC y hasta el 40% de los casos de hipotonía central tienen una etiología genética.

La secuenciación de exoma completo (WES) se ha consolidado como una herramienta de alto rendimiento para la identificación de causas genéticas en pacientes con fenotipos complejos, con rendimientos diagnósticos reportados entre el 20% y el 50%.

Objetivo General: Identificar la etiología genética de los trastornos del SNC de origen desconocido mediante la secuenciación del exoma completo (WES).

Material y métodos: Estudio ambispectivo, observacional analítico y multicéntrico realizado en el Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán, el Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía y el Instituto Nacional de Rehabilitación. Se incluyeron pacientes adultos con hipotonía axial y/o discapacidad intelectual, y/o alteraciones estructurales del SNC y/o convulsiones en un contexto multisistémico, sin diagnóstico etiológico establecido. Se seleccionaron 45 candidatos para WES (FindZebra, Phenomizer y análisis clínico especializado).

Resultados: Hasta el momento se han realizado 22 estudios de exoma. Se incluyeron 62 mujeres (44.6%) y 77 hombres (55.4%), con edad promedio de 30.8 años. En los exomas analizados se identificaron variantes patogénicas o probablemente patogénicas en 12 pacientes, alcanzando un rendimiento diagnóstico del 57.14%. Se detectaron 13 variantes, de las cuales 11 correspondieron a enfermedades con herencia autosómica dominante y dos autosómicas recesivas. Cinco variantes (38%) fueron consideradas novedosas al no encontrarse reportadas previamente en bases de datos poblacionales ni en la literatura científica. El análisis funcional permitió agrupar a los genes identificándose  cuatro categorías principales: procesamiento y maduración de RNA, incluyendo mecanismos de splicing (PUF60, EFTUD2 y PNPT1); función sináptica y desarrollo neuronal (SHANK3, SPG11 y TRIO); regulación de la transcripción (TCF4, ANKRD11, MEIS2 y THRA); y función muscular esquelética (RYR1 y MYH7).

Conclusiones: WES demostró ser una herramienta útil para el diagnóstico de afección del sistema nervioso central de etiología no esclarecida, alcanzando hasta el momento un rendimiento diagnóstico del 57.14%. Se identificaron 13 variantes en 12 pacientes, lo que amplía el conocimiento sobre la base genética de estas enfermedades. Además se pudo optimizar el manejo clínico y el asesoramiento genético.