CANNABIDIOL INDUCES ANTI-ALLODINIC AND ANTHYPERALGESIC EFFECT VIA DOPAMINE D2/D3-NFKB-CYTOKINES RECEPTORS IN MALE HEMIPARKINSONIAN RATS

Abstract

El dolor neuropático es inducido por daño tisular o enfermedad del sistema nervioso sensorial. La mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson presentan dolor neuropático y no reciben tratamiento adecuado o no responden al mismo, a pesar de que existen diversos tratamientos de primera línea, como antidepresivos tricíclicos, gabapentina, pregabalina, duloxetina y fluoxetina. Existen tratamientos alternativos como parches de lidocaína o capsaicina, opioides y cannabis. Cannabis sativa o marihuana es una planta que contiene alrededor de 120 compuestos. El Δ9-THC y el cannabidiol (CBD) son los principales compuestos de la planta. Actualmente, existe evidencia del uso de CBD en el tratamiento de trastornos de ansiedad y depresión, trastornos psicóticos y metabólicos como la esquizofrenia, la diabetes y el dolor. Uno de los sistemas de neurotransmisión afectados en la enfermedad de Parkinson y que modula el dolor es el sistema dopaminérgico, en particular los receptores de dopamina D2 y D3 (D2DR y D3DR), implicados en la regulación del dolor. Una de las posibles vías de señalización activadas por los D2DR y D3DR es la vía NFkB. Este trabajo tuvo como objetivo demostrar si el cannabidiol induce actividad antialodínica y antihiperalgésica en ratas con lesión de la SNpc usando 6-OHDA. Además, nos interesaba investigar si el cannabidiol ejerce su efecto antialodínico y antihiperalgésico vía D2DR/D3DR-NFkB-citocinas pro-inflamatorias. Para ello, administramos dosis crecientes de CBD (3, 10, 30 y 60 mg/kg, i.p./5 días) en ratas hemiparkinsonianas con dolor neuropático y evaluamos su actividad antialodínica y antihiperalgésica. Posteriormente, se administró el antagonista D2DR, L-741, 66 (1,46 y 14,6 nM, i.n./5 días) o el antagonista D3DR, Nafadotride (0.3 y 3.0 nM, i.n./ 5 días), 10 minutos antes de una dosis eficaz de CBD (60 mg/kg, i.p./días) y se evaluó la alodinia y la hiperalgesia en ratas con lesión de la SNpc usando 6-OHDA. Finalmente, se determinó la expresión de NFkB mediante inmunofluorescencia y la producción de citocinas proinflamatorias por ELISA en ratas con lesión de la SNpc usando 6-OHDA, con o sin tratamiento de CBD (60 mg/kg). Los resultados mostraron que el CBD induce efecto antialodínico y antihiperalgésico dependiente de la dosis. Los antagonistas selectivos para   D2DR y D3DR revirtieron el efecto antialodínico y anihiperelgesico inducido por CBD (60 mg/kg, i.p./5días) en ratas macho con lesión de la SNpc usando 6-OHDA. Además, se observó una disminución de la inmunorreactividad de NFkB y de la producción de citocinas proinflamtorias. Estos resultados demuestran que el CBD posee actividad analgésica y ejerce su efecto mediante la activación de D2DR y D3DR vía NFkB en ratas macho con lesión de la SNpc con 6-OHDA.