Análisis de la Edad de Inicio en Ataxia Espinocerebelosa Tipo 7 (SCA7)

Resumen

Introducción La Ataxia Espinocerebelosa Tipo 7 (SCA7) es una enfermedad neurodegenerativa, causada por una expansión de repetidos CAG en el gen ATXN7. Se caracteriza por ataxia progresiva y una distintiva distrofia de conos y bastones. La edad de inicio de los síntomas (EI) varía ampliamente y se ha establecido que el número de repetidos CAG es su principal modificador, mostrando una fuerte correlación inversa. La baja prevalencia de la SCA7 ha limitado la caracterización precisa de su historia natural, lo que a su vez dificulta un asesoramiento genético específico y certero para los pacientes y sus familias.

Objetivo Describir y modelar la supervivencia libre de SCA7 y el efecto del número de los repetidos CAG sobre ella en una cohorte de individuos con SCA7.

Metodología Se analizó una cohorte total de 183 individuos, compuesta por 157 pacientes sintomáticos y 26 portadores de la expansión en estado presintomático. Inicialmente, se realizó un análisis de correlación entre el número de repetidos CAG y la EI en los 157 casos sintomáticos, ajustando diferentes modelos de regresión. Posteriormente, se incorporaron los 26 casos presintomáticos (censurados) para realizar un análisis de supervivencia mediante el método de Kaplan-Meier y la construcción de tablas de supervivencia libre de SCA7. Los individuos fueron estratificados en 7 grupos según su número de repetidos CAG, y las curvas de supervivencia se compararon mediante la prueba de Log-rank con corrección de Bonferroni. Finalmente, se utilizaron modelos de riesgos proporcionales de Cox para evaluar el efecto de los repetidos CAG y otras covariables. Ante la violación del supuesto de proporcionalidad de riesgos (prueba de Schoenfeld), se implementó un modelo de Cox con B-splines.

Resultados La regresión de potencia fue el modelo con mejor ajuste para la correlación entre repetidos CAG y EI (R² = 0.884, p < 0.001), indicando que el 88.4% de la variabilidad en la edad de inicio es explicada por el número de repetidos. La mediana global de la edad de inicio en la cohorte completa (n=183) fue de 34.10 años (IC 95%: 29.36-36.61). El análisis estratificado mostró una mediana de supervivencia libre de enfermedad de 82.62 años para el grupo con 34-36 repetidos, la cual descendió drásticamente a 3.60 años para el grupo con 100 o más repetidos (p < 0.001). Los modelos de Cox univariados confirmaron que solo los repetidos CAG fueron un predictor significativo de la EI. El modelo con B-splines reveló una relación no lineal compleja, identificando un umbral en torno a las 45 repeticiones, por debajo del cual el efecto es mucho menor y por encima del cual el riesgo se incrementa drásticamente hasta estabilizarse en expansiones muy grandes.

Conclusiones El número de repetidos CAG es el principal y más potente predictor de la edad de inicio en SCA7, explicando la gran mayoría de su variabilidad. Las variables demográficas estudiadas no mostraron un efecto modificador significativo

Palabras Clave: Ataxia Espinocerebelosa Tipo 7, Análisis de Supervivencia libre de enfermedad, Modelo de Cox.