Farmacología de redes y aprendizaje automático en la identificación de senoterapéuticos

Resumen

Introducción: El envejecimiento es un proceso biológico complejo que implica la acumulación de daños en el organismo influenciado por factores internos y externos, lo que ha llevado a identificar los llamados "Hallmarks of Aging", entre los cuales destaca la senescencia celular (López-Otín et al. 2013). La cual se caracteriza por la detención del ciclo celular y la secreción de moléculas inflamatorias (SASP), es un proceso clave que se activa por daños en el ADN y disfunciones celulares, estas células se acumulan a medida que envejecemos y contribuyen al desarrollo de enfermedades asociadas con la edad (Huang et al. 2022a). Las terapias conocidas como senoterapías buscan abordar este proceso eliminando células senescentes (senolíticos) o reduciendo los efectos negativos del SASP (senomórficos). Ejemplos incluyen la Metformina, Navitoclax y Quercetina-Dasatinib, estos últimos mostrando efectos prometedores en ensayos preclínicos. Por otro lado, la farmacología de redes y el aprendizaje automático (ML) están revolucionando el descubrimiento de senolíticos (Smer-Barreto et al. 2023) y otros nuevos fármacos. Por lo que en este presente proyecto nos planteamos el Objetivo de identificar compuestos con posible actividad senoterapéutica mediante farmacología de redes y ML. Métodos: Mapear por farmacología de redes las proteínas involucradas en la senescencia celular y buscar en la Comparative Toxicogenomics Database (CTD) utilizando modelos de machine-learning supervisado (RFC, SVM, KNN) para identificar nuevos compuestos candidatos a senoterapéuticos, optimizando el proceso de descubrimiento de fármacos mediante la predicción computacional basada en propiedades químicas de los compuestos; así como validar cultivo celular de fibroblastos y miofibroblastos humanos algún candidato a senoterapéutico mediante un modelo de senescencia celular inducida por H₂O₂ a concentraciones de 100 µM, 200 µM, 300 µM, 400 µM, 600 µM, 800 µM y 1000 µM. Resultados: Identificamos mediante farmacología de redes y ML a 270 compuestos candidatos a nuevos senoterapéuticos y con propiedades druglikeness deseadas. Entre los cuales se encuentran flavonoides, terpenos y azoles como los más abundantes. Adicionalmente, se creó una herramienta web para su difusión, disponible de forma gratuita en: (https://gcoixc-laboratorio0de0bioinform0tic-inger.shinyapps.io/Senotherapeutics_Shiny/). Por otro lado, probaron diferentes concentraciones de H₂O₂ (100 µM, 200 µM, 300 µM, 400 µM, 600 µM, 800 µM y 1000 µM). Se identificó que en una exposición de 3 horas con H₂O₂ a una concentración de 600 µM la viabilidad de los fibroblastos bajó al 51%, mientras que a una concentración de 600 µM la viabilidad de los miofibroblastos bajó al 63%. Conclusión: La farmacología de redes y el ML ofrece un enfoque integral y robusto para el descubrimiento racional de fármacos, nos permitió tamizar un set de compuestos candidatos a senoterapéuticos. Además, la validación funcional preliminar en un modelo de senescencia inducida por H₂O₂ proporciona una base experimental sólida para futuras pruebas.