El sistema dopaminérgico modula la expresión GABAérgica estriatal tras una lesión cerebral traumática severa

Resumen

Introducción. La lesión cerebral traumática (TBI, por sus siglas en inglés) es causada por una fuerza mecánica externa que altera funciones motoras, cognitivas y conductuales constituyendo una de las principales causas de muerte y discapacidad a nivel mundial. El daño severo asociado al TBI involucra hemorragias y alteraciones en la neurotransmisión. Los eventos hemorrágicos producen aumento del hierro, favoreciendo el estrés oxidativo y el aumento de glutamato, desencadenando excitotoxicidad y daño neuronal. El equilibrio entre los sistemas glutamatérgico y GABAérgico es esencial para la función cerebral. Las alteraciones neuroquímicas inducidas por el TBI pueden afectar a las neuronas espinosas medianas (MSN) GABAérgicas estriatales, involucradas en la actividad motora y cognitiva. La síntesis de GABA depende de la enzima glutamato descarboxilasa (GAD), que convierte glutamato en GABA; cuya expresión permite evaluar el equilibrio entre excitación e inhibición tras la lesión. La dopamina modula la actividad de las MSN mediante receptores D1 y D2, por ello, alteraciones en esta señalización podrían influir en la síntesis de GABA tras un TBI severo. En este sentido, SCH-23390, un antagonista selectivo de receptores D1, permite evaluar la señalización dopaminérgica en la regulación de la expresión de GAD y glutamato tras un TBI severo. Objetivo. Evaluar el efecto de SCH-23390 sobre la expresión estriatal de GAD y Glutamato en un modelo experimental de TBI severo. Metodología. Se utilizaron ratas machos Wistar de 280–300 g (n = 5/grupo), distribuidas en cuatro grupos: SHAM (solo trépano), TBI (lesión cortical), TBI+LE (lesión cortical previa y administración intraestriatal de FeCl₂ 50 µM) y TBI+LE+SCH (lesión cortical, lesión estriatal y tratamiento con SCH-23390, (1 mg/kg, vía i.p.). Los tratamientos se administraron durante tres días post lesión. Los cerebros se cortaron en frío a 7 µm. La expresión de GAD y GluR1 se evaluaron por inmunofluorescencia utilizando los anticuerpos primarios anti-GAD [1:1000] y anti-GluR1 [1:50] y como anticuerpo secundario Alexa Fluor 488 [1:1000]. Las imágenes se obtuvieron por microscopía de fluorescencia, se cuantificaron las células inmunopositivas para GAD y GluR1 estriatales de lado ipsilateral. Los resultados se expresaron como media ± SEM y se analizaron mediante la prueba de Dunnett; p ≤ 0.05 se consideró estadísticamente significativa.  Resultados. El grupo con doble lesión tratado con SCH-23390 presentó una disminución significativa en la expresión de GAD respecto al SHAM; TBI mostró una tendencia a disminuir, mientras que TBI+LE presentó un número de células inmunopositivas similar al SHAM. Los resultados preliminares para GluR1 indican una disminución en células positivas en TBI+LE+SCH, una tendencia a disminuir en TBI y un incremento en el grupo TBI+LE respecto al SHAM. Conclusión. Estos resultados sugieren que el bloqueo de la señalización dopaminérgica mediada por receptores D1 mediante SCH-23390, puede afectar la regulación de la síntesis de GABA estriatal tras un TBI severo. Este estudio aporta información sobre los mecanismos fisiopatológicos involucrados en la progresión del daño cerebral contribuyendo al desarrollo de estrategias terapéuticas para limitar la lesión secundaria y favorecer la recuperación motora.