Análisis de supervivencia en la Ataxia Espinocerebelosa tipo 7 mediante Bosques Aleatorios

Resumen

Introducción: La ataxia espinocerebelosa tipo 7 (SCA7) es un trastorno neurodegenerativo causado por la expansión CAG en el gen ATXN7. Modelar su historia natural es sumamente relevante para el asesoramiento genético y para establecer cohortes de control histórico frente a futuros ensayos clínicos. Dado que los métodos clásicos de análisis de supervivencia (paramétricos y semiparamétricos) fallan al capturar interacciones complejas proponemos el uso del algoritmo de Bosques de Supervivencia Aleatorios (BSA) para superar esta limitación.

Objetivo: Evaluar la supervivencia en pacientes con SCA7 mediante BSA para jerarquizar los factores de riesgo de mortalidad y determinar su efecto biológico.

Metodología: Estudio de cohorte retrospectivo con 117 pacientes con diagnóstico de SCA7, incluyendo casos con inicio motor <40 años y alelo corto en rangos normales (edad media 35.8 años; 33 eventos, 84 censuras). Las variables base incluyeron: edad de inicio motor (EIMA, media 23.4 años), repeticiones CAG (media 53.5), alelo corto (media 10.4), sexo, (60 hombres, 57 mujeres), origen parental de la mutación (58 paternos, 53 maternos, 6 desconocidos) y localización. Se entrenó un modelo BSA con validación cruzada (5-folds). La precisión predictiva se midió con el índice C de Uno IPCW y la métrica Out-of-Bag (OOB). La interpretación clínica se realizó mediante la importancia de permutación (VIMP) y gráficos de dependencia SHAP.

Resultados: La mediana de supervivencia global estimada (Kaplan-Meier) fue de 21.97 años (IC 95%: 19.15-29.51). El modelo BSA demostró alta capacidad de discriminación (OOB=0.89, C-index de Uno=0.85). Solo la expansión CAG, la EIMA y el origen parental mantuvieron valor predictivo. La expansión CAG resultó el principal determinante de mortalidad (VIMP=0.155), seguida de la EIMA (VIMP=0.087). El gráfico SHAP para CAG evidenció que el riesgo se mantiene estable hasta los 45 repetidos, punto a partir del cual se dispara de forma abrupta. Además, reveló una fuerte interacción sinérgica; a igual longitud de tripletes, una EIMA más temprana agrava significativamente el riesgo.

Conclusiones: El algoritmo BSA capta eficazmente las interacciones genéticas no lineales de la SCA7. Se demostró que la expansión CAG y la edad de inicio interactúan definiendo la supervivencia en esta cohorte de inicio clásico y temprano. Esta evaluación pronóstica objetiva permite personalizar las intervenciones, y sienta las bases de una cohorte histórica, indispensable como grupo control para evaluar la eficacia de futuros ensayos clínicos y terapéuticos.