Variantes genéticas en FST y MSTN como modificadores de la pérdida de la deambulación en distrofia muscular de Duchenne

Resumen

La distrofia muscular de Duchenne (DMD) presenta amplia variabilidad clínica, lo que sugiere la participación de modificadores genéticos en su progresión. Este estudio evaluó la asociación de los polimorfismos FST rs1423560 y MSTN rs1805086 con el tiempo hasta la pérdida de la deambulación (LoA). 

La miostatina (MSTN/GDF8) es un regulador negativo del crecimiento muscular cuya inactivación produce hipertrofia. La folistatina (FST) inhibe a miostatina, activinas y GDF11, regulando la masa muscular y ósea; una reducción de FST activa la vía MSTN/activina-SMAD, disminuye la masa muscular y exacerba la atrofia, lo que indica su papel protector.

En MSTN rs1805086, el alelo ancestral A (Lisina, K) origina una miostatina funcionalmente activa que limita el crecimiento muscular. El alelo variante G (Arginina, R) reduce la actividad inhibidora de la miostatina y, en población general, se asocia a mayor masa muscular y efecto protector esperado. En nuestra cohorte de DMD, no se observaron individuos con genotipo GG; solo AA (37 pacientes, 90.2%) y AG (4 pacientes, 9.8%). El heterocigoto AG mostró tendencia a mayor riesgo de LoA (HR = 2.71 en modelo multivariable, IC 95%: 0.77–9.48, p = 0.119), lo que sugiere que el efecto del alelo variante puede ser distinto en el contexto fisiopatológico de la DMD respecto a poblaciones generales.

En FST rs1423560, el alelo G y el genotipo GG se consideran protectores por mantener una expresión normal o elevada de folistatina. El alelo T —ubicado en la región reguladora 5′UTR— podría disminuir la estabilidad del transcrito de FST y acelerar la atrofia. En nuestra cohorte, no se observaron individuos con genotipo TT; solo GG (39 pacientes, 95.1%) y GT (2 pacientes, 4.9%). El genotipo GT se asoció significativamente con mayor riesgo de LoA (HR = 9.02, IC 95%: 1.78–45.74, p = 0.008) frente a GG, identificando al alelo T como factor de riesgo lo cual concuerda con las hipótesis biologicas.

Metodología: Estudio de asociación genética en 41 pacientes con DMD, genotipados por PCR en tiempo real. Se analizó la relación con LoA mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox (univariables y multivariables), ajustados por uso de corticosteroides.

Resultados: Se registraron 33 eventos de LoA. FST rs1423560 se asoció de manera independiente con mayor riesgo de LoA: GT presentó HR = 9.02 (IC 95%: 1.78–45.74, p = 0.008) respecto a GG. MSTN rs1805086 mostró tendencia hacia riesgo sin significancia estadística (AG: HR = 2.71, IC 95%: 0.77–9.48, p = 0.119). El modelo presentó concordancia de 0.618 (R² = 0.163).

Conclusiones: FST rs1423560 se asocia de manera independiente con pérdida de deambulación más temprana en DMD; el genotipo GT y el alelo T actúan como factores de riesgo, mientras que GG es protector. Estos resultados respaldan al eje folistatina–miostatina como modulador clínico y potencial biomarcador pronóstico. Aunque MSTN rs1805086 no alcanzó significancia, la tendencia observada en el heterocigoto AG sugiere relevancia en cohortes mayores y un posible efecto distinto en DMD. La identificación de estos modificadores podría mejorar la estratificación de pacientes y orientar estrategias terapéuticas dirigidas al eje FST–MSTN.a