Variantes en los genes ACTN3, SPP1, ADRB2 y BDKRB2 como modificadores del progreso de la Distrofia Muscular Duchenne

Resumen

Introducción: La distrofia muscular de Duchenne (DMD) presenta considerable heterogeneidad clínica, incluso entre pacientes con variantes patogénicas similares en el gen DMD. Esta variabilidad fenotípica sugiere factores genéticos que influyen en la progresión y severidad de la enfermedad. Entre estas variantes destacan ACTN3 rs1815739, cuyo genotipo CC se asocia con mayor fuerza y potencia muscular, mientras que el genotipo TT se relaciona con menor producción de fuerza a alta velocidad. En ADRB2 rs1042713, el alelo A se relaciona con rendimiento de resistencia y el alelo G con mayor sensibilidad del receptor β2-adrenérgico y mayor expresión de ARNm. El alelo G de SPP1 rs28357094 reduce la transcripción del gen y se asocia con pérdida temprana de la deambulación. Finalmente, BDKRB2 rs1799722 es un posible modificador de la progresión clínica, ya que el alelo T podría incrementar el riesgo de pérdida temprana de la deambulación.
Objetivo: Evaluar la asociación de los polimorfismos ACTN3 rs1815739, SPP1 rs28357094, ADRB2 rs1042713 y BDKRB2 rs1799722 con la edad de inicio de los síntomas, la edad de pérdida de la deambulación y el tiempo hasta la pérdida de la deambulación en pacientes con DMD.
Metodología: Estudio observacional de asociación genética en una cohorte de 41 pacientes con DMD confirmado. Los genotipos se determinaron mediante ensayos TaqMan de PCR en tiempo real. La asociación con la pérdida de la deambulación se evaluó mediante modelos de riesgos proporcionales de Cox univariables y multivariables ajustados por uso de corticosteroides. La edad de inicio de síntomas y de pérdida de la deambulación se comparó mediante las pruebas de Mann–Whitney y Kruskal–Wallis. Se calcularon hazard ratios (HR), intervalos de confianza al 95% (IC95%) y valores de p.
Resultados: Se registraron 33 eventos de pérdida de deambulación. Ninguna variante mostró asociación significativa en los modelos multivariados. No obstante, ACTN3 rs1815739 mostró una tendencia a mayor riesgo en los genotipos CT (HR = 1.93; IC95%: 0.79–4.70; p = 0.149) y TT (HR = 2.60; IC95%: 0.60–11.18; p = 0.200). SPP1 rs28357094 presentó una tendencia protectora para el genotipo TT (HR = 0.41; IC95%: 0.16–1.04; p = 0.061) y los portadores GT mostraron menor edad de inicio de síntomas (27.0 vs. 48.8 meses; p = 0.071). No se observaron asociaciones significativas para ADRB2 ni BDKRB2.
Conclusiones: Aunque ninguna asociación alcanzó significancia estadística, los resultados fueron parcialmente concordantes con la hipótesis planteada. ACTN3 rs1815739 mostró una tendencia hacia mayor riesgo de pérdida de la deambulación en portadores del genotipo TT, mientras que SPP1 rs28357094 mostró una tendencia protectora para TT y una edad de inicio de síntomas menor en portadores GT, en concordancia parcial con estudios previos que atribuyen al alelo G una mayor gravedad clínica. En contraste, ADRB2 rs1042713 y BDKRB2 rs1799722 no mostraron asociaciones detectables. Estos hallazgos respaldan parcialmente el papel de variantes modificadoras en la evolución de la DMD, aunque estudios con mayor tamaño de muestra son necesarios para confirmar estas asociaciones.