Trauma infantil y variantes en el gen MTHFR y su impacto en la susceptibilidad y el curso clínico de la depresión

Resumen

Introducción. La depresión es un trastorno frecuente y multifactorial, cuyo origen confluye en factores ambientales y genéticos. Factores ambientales, como experiencias adversas en la infancia (EAI), se reconocen como factores de riesgo robustos para múltiples desenlaces de salud mental, incluida la depresión. Entre los genéticos, destaca la vía del folato: la variante MTHFR C677T (rs1801133) sustituye alanina por valina en el dominio catalítico de la metilentetrahidrofolato reductasa, generando una enzima termolábil cuya actividad disminuye alrededor de un 35% por cada alelo T, lo que altera el metabolismo del folato y eleva la homocisteína. Esta disfunción limita la síntesis de S-adenosilmetionina y de neurotransmisores monoaminérgicos, ofreciendo un sustrato biológico plausible para la depresión; de hecho, distintos metaanálisis han vinculado el alelo 677T y el genotipo TT con un mayor riesgo de depresión, aunque con heterogeneidad entre poblaciones. Una segunda variante, rs13306560, se localiza en una isla CpG de la región promotora compartida en la unión intergénica de MTHFR y CLCN6, y modula la actividad transcripcional de MTHFR. Sin embargo, la contribución conjunta de las EAI y estas variantes a la susceptibilidad y al curso clínico de la depresión sigue siendo poco explorada.

Objetivo. Evaluar la asociación de las EAI, las variantes MTHFR rs1801133 y rs13306560, el sexo y la edad con (i) el estatus caso–control de depresión y (ii) el tiempo hasta el primer episodio depresivo entre los casos.

Metodología. Estudio de asociación genética caso–control, reportado conforme a los criterios STREGA. La susceptibilidad se evaluó en 428 participantes mediante regresión logística binomial ajustada por edad, sexo (0=mujer, 1=hombre), EAI, MTHFR C677T (TT vs. no-TT) y rs13306560 (GG vs. AG). El pronóstico se evaluó en los casos mediante regresión de Cox de riesgos proporcionales multivariable (30 eventos / 200 pacientes), incluyendo EAI, genotipo MTHFR y sexo como covariables. Se reportan razones de momios (OR) y de riesgos (HR) ajustadas, con intervalo de confianza al 95% (IC).

Resultados. En el análisis caso–control (N=428; R²McFadden=0.113), fueron predictores independientes de depresión: las EAI (OR 2.68, p<0.001), la mayor edad (OR 1.028 por año, p<0.001), el sexo masculino como protector frente al femenino (OR 0.36, p<0.001) y el genotipo MTHFR 677 TT (OR 1.85, p=0.012); rs13306560 no mostró asociación (OR 0.88, p=0.794). En el análisis de supervivencia, el modelo global fue significativo (prueba de razón de verosimilitud p=0.028; concordancia 0.661): las EAI más que duplicaron el riesgo del evento (HR ajustado 2.52; IC95% 1.20–5.30; p=0.015), mientras que ni el genotipo MTHFR (HR 0.84 y 1.52; p>0.4) ni el sexo (HR 0.53, p=0.142) alcanzaron significancia.

Conclusiones. El trauma infantil se asoció  tanto a  susceptibilidad como a  peor curso de la depresión, lo que refuerza su papel como adversidad ambiental. El genotipo MTHFR 677 TT se asoció con la susceptibilidad, pero no con el pronóstico, lo que sugiere una participación en el inicio más que en la progresión; rs13306560 no mostró asociación. Los hallazgos apoyan la integración  psicosocial con el genotipado de la vía del folato en la estratificación de riesgo y deben confirmarse en cohortes de mayor tamaño.