Dimorfismo sexual en la respuesta a la (-)-Epicatequina sobre PDGFRα y el daño en el diafragma en un modelo murino de distrofia muscular

Resumen

Introducción: El músculo esquelético posee la capacidad de regenerarse después del daño mediante la acción coordinada de las células satélite (CS), los progenitores fibroadipogénicos (FAPs), que expresan PDGFRα, y las células del sistema inmune. En los últimos años se ha descrito dimorfismo sexual en la regeneración muscular, observándose en ratones hembra un mayor número de células satélite y de fibras tipo I en comparación con los machos. Entre las enfermedades que afectan al músculo esquelético se encuentran las distrofias musculares (DM), caracterizadas por debilidad progresiva y por la sustitución del tejido muscular por tejido fibroadiposo. El diafragma es uno de los músculos más afectados en las DM debido a su mayor contenido de tejido conectivo, lo que hace que su microambiente sea particularmente susceptible al daño estructural. Durante la regeneración, la desregulación del microambiente muscular favorece la diferenciación de los FAPs hacia miofibroblastos y adipocitos, contribuyendo a la acumulación de tejido fibroadiposo. En este contexto, se han propuesto distintas estrategias paliativas para mitigar el daño, entre ellas el uso del flavonol (-)-epicatequina (Epi), compuesto que ha demostrado disminuir el área de daño y la fibrosis, además de promover la hipertrofia muscular. Sin embargo, la mayoría de los estudios se han realizado en machos, por lo que el conocimiento sobre la respuesta a Epi en hembras aún es limitado. En este estudio se analizó el efecto de Epi sobre la expresión de PDGFRα y el área de daño en el diafragma, comparando la respuesta entre ratones macho y hembras. Metodología: Se emplearon 64 ratones de 12 semanas de edad, 28 hembras y 36 machos, distribuidos en cuatro grupos de 7 hembras y 9 machos cada uno. Los animales recibieron DMSO (vehículo al 0.01 %) o Epi (1 mg/kg), según correspondiera. Para el análisis histológico se realizaron cortes teñidos con hematoxilina-eosina para evaluar el área de daño. Además, se extrajeron proteínas totales para realizar Western blot y determinar la expresión de PDGFRα como marcador de FAPs. Resultados: Se observó una mayor área de daño en el diafragma de los machos en comparación con las hembras. El tratamiento con Epi disminuyó el daño en los machos; en las hembras, el efecto se manifestó principalmente como una mejora en la arquitectura fascicular y una mayor homogeneidad en el tamaño de las fibras musculares. En cuanto a PDGFRα, las hembras presentaron una mayor expresión del marcador; sin embargo, no se detectaron diferencias significativas tras el tratamiento con Epi en ninguno de los dos sexos. Conclusiones: El diafragma de los machos presentó mayor daño que el de las hembras. La Epi redujo el daño principalmente en machos y mejoró la organización histológica en hembras, sin modificar significativamente la expresión de PDGFRα. Estos hallazgos evidencian una respuesta dependiente del sexo y apoyan la inclusión de esta variable en estudios sobre distrofias musculares.