Perfil integrativo de circRNAs en modelos experimentales de la enfermedad de Huntington: candidatos diferencialmente expresados para priorización de redes circRNA–miRNA–mRNA

Abstract

Introducción. La enfermedad de Huntington (EH) es un trastorno neurodegenerativo monogénico
autosómico dominante, causado por la expansión patogénica del tracto CAG en el gen HTT. Genera
discapacidad progresiva con manifestaciones motoras, cognitivas y psiquiátricas que demandan
atención y rehabilitación integral a lo largo del curso clínico. Se conocen pocos biomarcadores
moleculares de la desregulación transcripcional inducida por la huntingtina mutada (mHTT). Los
RNAs circulares (circRNAs) son moléculas estables, enriquecidas en sistema nervioso, con funciones
reguladoras como esponjas de microRNAs y proteínas, pero su papel en la EH se encuentra poco
caracterizado.
Objetivo. Identificar y caracterizar circRNAs diferencialmente expresados (DE) en datos de RNA-seq
total de modelos humanos y murinos de EH para integrarlos en redes circRNA–miRNA–mRNA
predichas y evaluar su posible implicación en la patología.
Metodología. Se analizaron datos públicos (GSE278354) con 12 muestras de neuronas espinosas
medianas (MSNs) derivadas de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) humanas (diseño 2×2
fenotipo×tratamiento) y 38 muestras de cerebro del modelo murino R6/2 (diseño 2×2×2
fenotipo×tejido×sexo, tras exclusión a priori de dos outliers). La detección de circRNAs se realizó con
el pipeline CircComPara2, que integra siete algoritmos mediante presencia en ≥2 de estas. Se aplicó
filtro de prevalencia adaptativo (100 % por grupo). La expresión diferencial se evaluó por consenso
DESeq2 ∩ edgeR (FDR < 0,05; |log₂FC| ≥ 1) en modelos aditivos ajustando por covariables, con
análisis estratificados por tejido y sexo. Se realizó análisis multivariado, integración del transcriptoma
lineal del gen hospedero y clasificación dual ecircRNA/EIciRNA/ciRNA.
Resultados. Tras el filtrado se conservaron 10,899 circRNAs humanos y 5,839 murinos. En el modelo
humano se identificaron 9 candidatos consenso DE, encabezados por circARPP21 (padj = 3,9×10 ¹¹),⁻
seguidos de circMAP2, circNELL2, circEPHA5, circMINAR1, circPARD3B, circUBAP2L, circFGD6
y circLINC02935. En el modelo murino se identificaron 194 candidatos consenso para el efecto
fenotipo, incluyendo 7 circRNAs con interacción pura fenotipo×tejido. Se evidenció que el fenotipo
explica más varianza transcripcional (R² = 16,3 %) que el tejido (R² = 11,5 %) o el sexo (R² = 3,0 %).
La integración con el transcriptoma lineal reveló que 8 de 9 candidatos humanos presentan regulación
independiente del mRNA hospedero, descartando un efecto secundario a la transcripción del gen, y los
ecircRNAs canónicos mostraron enriquecimiento de 2,45× entre los DE (Fisher p = 1×10 ⁴).⁻
Conclusiones. La EH presenta una desregulación específica del back-splicing que afecta
preferentemente a ecircRNAs canónicos, principales candidatos a función ceRNA citoplasmática. Los
circRNAs identificados constituyen candidatos prioritarios para validación como biomarcadores
moleculares y posibles blancos terapéuticos, con potencial aporte al monitoreo molecular y al diseño de
intervenciones dirigidas en la atención integral de personas con EH.