antidyskinetic effect of the H₃ agonist immepip is accompanied by a reduction in thalamic GABA levels in hemiparkinsonian rats chronically treated with L-DOPA

Abstract

Introducción. La enfermedad de Parkinson (EP) implica degeneración dopaminérgica en la sustancia negra pars compacta (SNc), lo que reduce la dopamina (DA) en los ganglios basales (GB). La levodopa (L-DOPA), precursor de DA, mejora los sintomas motores, pero su uso crónico produce discinesias. La coadministración de L-DOPA con immepip, un agonista que  activa a los receptores H₃ de histamina (RH₃), reduce las discinesias. El tálamo ventrolateral (TVL) recibe aferencias GABAérgicas desde la sustancia negra pars reticulada y el segmento interno del globo pálido, mientras que sus neuronas locales son glutamatérgicas.

Objetivo. Determinar si el efecto antidiscinético de immepip modula los niveles extracelulares de GABA y glutamato en el TVL en un modelo de ratas hemiparkinsonianas tratadas con L-DOPA.

Metodología. Se utilizaron ratas macho Wistar lesionadas unilateralmente con 6-hidroxidopamina (6-OHDA) sobre la SNc. Los animales se distribuyeron en cuatro grupos: (1) 6-OHDA/vehículo; (2) 6-OHDA/L-DOPA; (3) 6-OHDA/L-DOPA + immepip durante 14 días; y (4) 6-OHDA/L-DOPA + retiro de immepip, con coadministración de L-DOPA + immepip por 14 días, seguida de L-DOPA sola hasta el día 21. Se empleó la prueba del cilindro para evaluar la acinesia en las extremidades anteriores los días 1 y 10 después del inicio de immepip. Las discinesias se evaluaron con una escala de 0 a 4 que incluye los subtipos axial, orolingual y de extremidades, registrando el número total de cada subtipo. Un día tras finalizar los tratamientos se implantó una cánula guía en el TVL y, 24 horas después, se insertó una membrana de 4 mm para recolectar 34 µL de dializado. Las muestras fueron analizadas por HPLC para cuantificar los niveles de GABA y glutamato. Se aplicó ANOVA con post hoc de Dunnett y Kruskal-Wallis con Dunn.

Resultados. La coadministración 6-OHDA/L-DOPA + immepip redujo significativamente las discinesias desde los días 1 a 14, en comparación con el grupo 6-OHDA/L-DOPA (p < 0.05). El grupo 6-OHDA/L-DOPA + retiro de immepip evidenció que el efecto antidiscinético de immepip es reversible. En la prueba del cilindro, los grupos 6-OHDA/L-DOPA y 6-OHDA/L-DOPA + immepip no mostraron diferencias significativas (p > 0.05), lo que sugiere que immepip no induce acinesia en los días 1 ni 10 postratamiento. En cambio, el grupo 6-OHDA/vehículo presentó una reducción significativa en el uso de la extremidad contralateral (p < 0.001). Los grupos 6-OHDA/L-DOPA y 6-OHDA/L-DOPA + retiro de immepip mostraron un aumento de GABA en el TVL (p < 0.05), efecto atenuado con immepip. No hubo diferencias significativas en los niveles de glutamato entre los tratamientos.

Conclusiones. La activación crónica del los RH₃s con immepip redujo las discinesias sin interferir con el efecto benéfico de la L-DOPA sobre la función motora. Este efecto antidiscinético del immepip se acompañó de una la reducción en los niveles de GABA en el TVL de ratas hemiparkinsonianas tratadas cónicamente con L-DOPA. Además, modula el circuito de los GB y la vía tálamo-cortical. Esto sugiere una posible interacción funcional entre los receptores D₁ (RD₁) y los RH₃, lo cual podría ser relevante para futuras investigaciones.