Effect of Copper Histidinate on the Stimulation of Antioxidant Enzymes Associated with Neurodegeneration

Abstract

El cobre (Cu) es un oligoelemento esencial para la vida. El desequilibrio en su homeostasis puede ser causado por mutaciones en genes que codifican para las proteínas ATP7A y ATP7B, provocando desórdenes, como la enfermedad de Menkes (EM). Esta es originada por la disfunción de ATP7A, provocando una distribución anormal del metal. El uso de histidinato de cobre (Cu-His) vía subcutánea (sc) es el tratamiento que ha demostrado mejora clínica, sin embargo, en pacientes con EM se ha sugerido que el metal es secuestrado en la barrera hematoencefálica y el líquido cefalorraquídeo. Además, no existe evidencia de que la administración de Cu-His pueda modular la actividad de cuproenzimas en el sistema nervioso central (SNC).

Objetivo : Caracterizar el impacto de la administración aguda de Cu-His sobre la actividad de cuproenzimas involucradas en procesos oxidativos en un modelo murino, como posible mecanismo de mejora clínica en pacientes con la EM. 

Metodología: Cuarenta ratas Wistar macho (250-280 g) fueron distribuidas en 8 grupos (n=5). Se administró vía sc una dosis de 500 µg/kg de Cu como Cu-His. El grupo control recibió el vehículo. Desensibilizados, los animales fueron sacrificados por decapitación a diferentes tiempos y se recolectó muestra de sangre, cerebro, hígado. Determinación de la actividad catalítica de cuproenzimas. Los tejidos fueron homogeneizados y las muestras de plasma fueron diluidas 1:5. Para determinar la actividad de Cu/Zn-SOD se utilizó un sistema xantina/xantina oxidasa; mientras que la actividad de Cp fue determinada siguiendo el protocolo de Osornio y cols. (2013 ). Las reacciones fueron leídas a una longitud de onda de 550 y 450 nm, respectivamente. Se realizaron pruebas paramétricas para los datos con distribución normal y homogeneidad de varianza. La significancia estadística mínima se desarrolló en p < 0,05.

Resultados: Se calcula la actividad de Cu/Zn-SOD en plasma, tejido estriado, hipocampo e hígado. En plasma su actividad disminuyó a las 0.5hy 1.5h, mientras que el resto de los grupos no mostró variación. En estriado, hubo un incremento de la actividad desde las 0.25h hasta las 24h post-administración. Mientras que en hipocampo e hígado no se observa diferencia significativa. Para la determinación de Cp se incluyeron otras regiones cerebrales como corteza cerebral y mesencéfalo ventral. En plasma incrementó a la 1h; en estriado a las 0.5hy 1h; en corteza cerebral a la 1h, 1,5hy 24h; y en hígado hay un incremento a las 0.5h, 1h y 6h. Finalmente, el núcleo que mayor susceptibilidad mostró a la administración de Cu-His fue mesencéfalo ventral, en el cual hubo un incremento de la actividad en todos los tiempos.

Conclusión: Este estudio demuestra que el His-Cu es eficaz como modulador de la actividad ferroxidasa de la Cp, así como de la actividad antioxidante de Cu/Zn-SOD en el SNC. Por lo tanto, His-Cu no solo contribuye a la suplementación del metal para tratar enfermedades relacionadas con su deficiencia, como la EM, sino que también ofrece una vía prometedora para abordar patologías con alteraciones en el metabolismo del hierro, como la Enfermedad de Parkinson.