Variants and interactions of bone metabolism genes in osteoporosis and fracture.

Abstract

Introducción

En la osteoporosis (OP) intervienen factores genéticos, ambientales y de estilo de vida. La aromatasa (CYP19), los receptores de estrógenos (ESR), las citosinas como IL-6 y IL-1 y el sistema de señalización formado por RANK/RANKL/OPG, son codificados por genes que tienen variantes, mayoritariamente variantes de un solo nucleótido (SNV), que se han asociado con osteoporosis. Factores no genéticos también tienen un papel importante en el riesgo de OP y deben estudiarse en conjunto con las variantes genéticas para tener un panorama más amplio de la susceptibilidad de las poblaciones a la OP.

Objetivo

Analizar SNVs en genes del metabolismo óseo, así como las interacciones gen-gen y gen-ambiente, en el riesgo de osteoporosis y fractura de cadera en mujeres mexicanas.

Metodología

Se analizaron mujeres mexicanas (3 generaciones) perimenopáusicas, reclutadas en la clínica de OP y en el área de traumatología del INRLGII: 169 con OP, 235 con fractura de cadera y 205 controles, de 45 años o más. La probabilidad de fractura se calculó con el algoritmo FRAX. Un valor de p<0.05 se consider significativo. Se obtuvo DNA de células de sangre periférica (PUREGENE DNA Extraction Kit) y se genotipificó con sondas TaqMan (Applied Biosystems). El análisis estadístico se realizó con STATA (ver. 15.0) y las interacciones con MDR (ver 3.0.2, epistasis.org).

Resultados

El alelo A del rs3018362 de RANK se asoció con riesgo alto de OP (OR [95% IC] = 1.5 [1.1-1.9], p=0.007). Los genotipos GA y AA se asociaron con alto riesgo de OP (OR [95% IC] = 2.08 [1.08-3.98] y 2.76 [1.21-6.30], respectivamente). El genotipo CC del rs2234693 de ESR1 se asoció con riesgo reducido de OP (OR [95% IC] = 0.28 [0.11-0.69]) y de fractura (OR [95% IC] = 0.30 [0.12-0.75]). Finalmente, el genotipo AA del rs3018362 de RANK, se asoció con riesgo elevado de fractura (OR [95% IC] = 2.4 [1.01-6.06]).

Se encontró una interacción gen-gen asociada con riesgo alto de OP (OR=2.1 [1.4 - 3.2]) entre ESR1 (rs2228480) y RANK (rs3018362) en un modelo con CVC (cross validation consistency) 10/10 y precisión (testing accuracy) de 0.5656. Otro modelo con CVC 8/10 y precisión de 0.5635, mostró interacciones de varios genes asociadas con riesgo elevado de fractura de cadera (OR=4.7 [3.2-7.1]): ESR1 (rs2228480), IL6R (rs4845617), IL1B (rs16944) y RANK-L (rs12585014). También se encontró un modelo significativo de interacción gen-ambiente entre CYP19, la edad y la probabilidad de fractura a 10 años en OP. Sin embargo, el programa no determinó la OR para estos modelos.

Conclusiones

Los genes RANK y ESR1, tienen efectos independientes que se asocian con el riesgo de OP. 

Las interacciones gen-gen y gen-ambiente, contribuyen de manera importante al riesgo de OP y fractura.

Algunos genes se asocian solo por sus interacciones, como el caso de IL6R, IL1B y RANK-L, que solo al interaccionar tienen un papel en el riesgo de fractura de cadera, al igual que CYP19 que solo en interacción con la edad y la probabilidad de fractura a 10 años contribuye al riesgo de OP, pero no en forma independiente.